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食物中毒后,谁在稳定帮你招架细菌感染?

  来源:Nature自然科研

  哺乳动物的肠道必须扛得住各栽感染原。神经元在以前从不被认为是招架感染的第一道防线,但最新钻研外明,它们能够配相符维持肠道的屏障功能,不准细菌向其他器官扩散。

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  清淡认为,对肠道中有害菌的识别及中和是由上皮细胞和免疫细胞共同完善的。但哈佛大学医学院的Lai等人在《细胞》上发外的文章发现,片面肠道神经元在对抗感染中也发挥了意料不到的关键作用。

  肠道袒露于各栽食物、抗原(被识别为“异己”后可触发免疫逆答的分子)、清淡无害的共生微生物、有害的微生物(病原体)中。所以,肠道细胞判定敌军和友军的难度可想而知。上皮细胞与免疫细胞相互配相符调整这栽邃密的均衡,既能维护人体对食物抗原和肠道共生菌的免疫耐受,也能启动珍惜性免疫逆答及时驱逐病原体。肠道神经细胞(包含肠神经体系)可感知源自微生物的分子,并始末与上皮细胞和免疫细胞相互作用促进对微生物的退守逆答。

  人体肠神经体系约包含108个神经元,这一复杂网络对于很多肠道功能的调控至关主要,如血流量、肠内容物活动等。此外,片面神经细胞还能与肠道免疫体系的构成发生亲昵作用,甚至还能对其进走调节。在这些神经元中,有一类被称为疼痛感受器的神经元。当感受到能够有害的刺激,如冰凉极热、逆答性化学物质、死板性毁伤时,这类感受器会引首疼痛或不适感。它们还能直接探测到病原体及其产生的有关分子,并在感染过程中引发疼痛感。但疼痛感受器是否直接协助招架细菌侵占宿主构造不息未能清晰。

  沙门氏菌是引发食物中毒的常见病原菌。沙门氏菌能够引首很多疾病,轻则感染性腹泻(肠胃热),重则从肠道扩散到其他部位,引首胁迫生命的并发症。沙门氏菌进入肠道后主要侵占的部位之一就是名为派尔荟萃淋阿谀(Peyer’s patches)的圆顶状滤泡(图1)。行为肠道调动免疫退守的关键传感器,这些淋巴滤泡始末免疫细胞和被称为M细胞的稀奇上皮细胞监测肠道病原体和共生菌并作出回响反映。M细胞从肠腔中吸收抗原并将其传递给基层的免疫细胞[9],免疫细胞再按照抗原类型决定启动珍惜性免疫逆答照样保持抗原耐受。

  尽管派尔荟萃淋阿谀对于肠内容物的监测首到了主要作用,但某些病原体,如沙门氏菌、诺如病毒(肠胃热的常见元恶)和朊病毒(感染性的致病蛋白质),会行使M细胞侵占肠道构造。值得仔细的是,尽管派尔荟萃淋阿谀与肠道神经元(包括疼痛感受器)在物理位置上相邻,但其功能学有关以前吾们并不隐晦。

  Lai 等人操纵幼鼠模型评估了疼痛感受器在招架鼠伤寒沙门菌感染中的作用。钻研通知,片面肠道疼痛感受器(稀奇是能外达离子通道蛋白TRPV1和NaV1.8的疼痛感受器)可珍惜肠道免受沙门氏菌的侵占,进而不准沙门氏菌向肝、脾等器官的传播。兴趣的是,作者发现疼痛感受器的珍惜作用并非由多所周知的抗菌退守机制介导,信息中心如激活免疫细胞或转折肠道细胞产生的抗菌肽程度。实际上,沙门氏菌感染期间,疼痛感受器会调减M细胞的数目。由于M细胞是沙门氏菌的主要入口,一旦其数目缩短,沙门氏菌侵占的面积也能够随之缩短。

  钻研人员行使基因工程技术使幼鼠的肠道疼痛感受器无法外达TRPV1或NaV1.8通道蛋白,并对异国沙门氏菌感染的幼鼠肠道菌群构成进走了分析。与平常幼鼠相比,匮乏TRPV1或NaV1.8通道蛋白的两栽幼鼠肠道内的分节丝状菌(SFB)程度均隐晦降低。分节丝状菌是一类附着于肠道上皮细胞稀奇是M细胞的肠道共生菌,对于招架病原体(包括沙门氏菌)的肠道定植至关主要。

  Lai及其同事钻研了M细胞数目缩短与派尔荟萃淋阿谀SFB定植程度之间是否存在有关。效果外明,不论是由疼痛感受器介导照样基于抗体实验手段的刺激,M细胞数目缩短均可导致SFB定植增补,表明M细胞的数目可调节肠道SFB定植(但实在机制尚未十足清晰)。这栽转折是有好的,由于它局限了沙门氏菌的感染,其因为能够是SFB定植增补和M细胞数目缩短共同导致了沙门氏菌可行使的侵占位点缩短。末了,Lai等人的钻研还挑出,当外达TRPV1的疼痛感受器受到沙门氏菌刺激时,会开释一栽称为CGRP的神经肽。这个幼分子是细胞间的通信分子。CGRP能直接调节M细胞的数目和功能,还能调节肠道中的SFB程度。

  该钻研首次展现了肠道疼痛感受器在宿主招架沙门氏菌感染中的作用。这一主要发现展现了哺乳动物肠道上皮细胞、神经元和肠道微生物之间复杂的相互作用,添深了吾们对肠道免疫的理解。疼痛感受器介导的免疫逆答是否也能招架其他病原微生物仍有待清晰。但确有报道称疼痛感受器在幼鼠柠檬酸杆菌感染中具有珍惜作用。

  异日的重点钻研倾向之一是清晰Lai和同事的发现与人类健康是否有关。譬如追求永远操纵阿片类止痛药物(如吗啡等)是否会影响疼痛感受器介导的抗菌作用。这一题目值得钻研是由于疼痛感受器正好是阿片类药物的主要靶点,而向幼鼠喂食吗啡会转折其肠道微生物构成。此外,操纵吗啡会促进某些类型的微生物(革兰氏阴性菌)从肠道扩散到人体其他部位,这一过程能够导致败血症,甚至胁迫生命。进一步追求感染过程中肠道神经元与免疫细胞之间相互作用或能带来令人振奋的新发现,刷新吾们对于宿主退守的理解。

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